2021年1月15日國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，具體內(nèi)容如下：

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一、概述

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中藥新藥的質(zhì)量研究是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，采用各種技術(shù)、方法和手段，通過研究影響藥品安全性和有效性的相關(guān)因素，確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的過程。質(zhì)量研究的目的是確定質(zhì)量控制指標(biāo)和可接受范圍，為藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

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基于中藥多成份復(fù)雜體系的特點(diǎn)，中藥新藥的質(zhì)量研究應(yīng)以臨床價(jià)值和需求為導(dǎo)向，遵循中醫(yī)藥理論，堅(jiān)持傳承和創(chuàng)新相結(jié)合，運(yùn)用物理、化學(xué)或生物學(xué)等新技術(shù)、新方法從多角度研究分析藥品的質(zhì)量特征。同時(shí)，質(zhì)量研究還應(yīng)體現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、全過程質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，通過對(duì)藥材/飲片、中間體（中間產(chǎn)物）、制劑的藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性在不同環(huán)節(jié)之間的量質(zhì)傳遞研究，以及藥用物質(zhì)與輔料、藥包材相互影響的研究，不斷提高中藥的質(zhì)量控制水平。

?本技術(shù)指導(dǎo)原則旨在為中藥新藥的質(zhì)量研究提供參考，相關(guān)內(nèi)容將根據(jù)科學(xué)研究和中醫(yī)藥發(fā)展情況繼續(xù)完善。

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二、基本原則

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（一）遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)

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中藥尤其是復(fù)方制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)尊重傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與實(shí)踐，根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)，采用各種研究技術(shù)和方法，有針對(duì)性地開展質(zhì)量研究，反映中藥整體質(zhì)量。

?（二）傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法與現(xiàn)代質(zhì)量研究方法并重

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傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)方法對(duì)中藥的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制具有重要意義，同時(shí)鼓勵(lì)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)在中藥質(zhì)量研究中的應(yīng)用。應(yīng)根據(jù)藥物自身特點(diǎn)，運(yùn)用物理、化學(xué)或生物學(xué)等現(xiàn)代研究方法分析藥品的質(zhì)量特征，研究質(zhì)量特征的表征方法、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和量質(zhì)傳遞規(guī)律，有效地反映藥品的質(zhì)量。

（三）以藥用物質(zhì)基礎(chǔ)為重要研究內(nèi)容

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在中藥新藥質(zhì)量研究過程中，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐為指導(dǎo)，同時(shí)關(guān)注與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)研究。通過藥用物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)屬性的研究為生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供科學(xué)依據(jù)。

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（四）以保證安全有效、質(zhì)量可控為目標(biāo)

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中藥新藥的質(zhì)量控制方法和指標(biāo)應(yīng)能反映藥品的安全、有效、穩(wěn)定、可控。藥材/飲片、中間體、制劑的藥用物質(zhì)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性、量質(zhì)傳遞規(guī)律以及藥用物質(zhì)與輔料、藥包材相互影響是質(zhì)量研究的主要內(nèi)容，應(yīng)圍繞安全性和有效性選擇適宜的研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，以客觀地表征中藥質(zhì)量特征，為中藥質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

（五）貫穿藥品全生命周期

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中藥質(zhì)量研究不僅應(yīng)體現(xiàn)在原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及設(shè)備選擇、過程控制與管理、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、風(fēng)險(xiǎn)控制與評(píng)估等藥品生產(chǎn)全過程，還應(yīng)貫穿于藥品全生命周期。應(yīng)加強(qiáng)藥品上市后質(zhì)量研究，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量，構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的全過程和全生命周期的質(zhì)量控制體系，保證中藥新藥質(zhì)量的可控性和穩(wěn)定均一。

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三、主要內(nèi)容

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（一）藥材/飲片

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藥材/飲片作為制劑源頭，其質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，應(yīng)加強(qiáng)藥材/飲片生產(chǎn)全過程質(zhì)量研究與控制，鼓勵(lì)應(yīng)用現(xiàn)代信息技術(shù)建立藥材/飲片的追溯體系。中藥新藥用藥材/飲片的質(zhì)量控制應(yīng)參考其系統(tǒng)研究結(jié)果，并結(jié)合具體品種的藥材/飲片及其與中間體、制劑的相關(guān)性研究結(jié)果，確定藥材/飲片的質(zhì)量控制指標(biāo)及范圍，以滿足中藥新藥的質(zhì)量設(shè)計(jì)要求。

應(yīng)關(guān)注藥材種植養(yǎng)殖、生產(chǎn)、加工、流通、貯藏過程中包括農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素等對(duì)藥材安全性的影響。如處方中含有動(dòng)物藥味，應(yīng)關(guān)注引入病原體的可能性；同時(shí)，應(yīng)關(guān)注動(dòng)物藥味中激素、抗菌素使用的問題，以及一些藥材感染產(chǎn)毒真菌而發(fā)生的真菌毒素污染等，必要時(shí)建立專門的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時(shí)，還應(yīng)建立合理的礦物純度控制指標(biāo)，并研究其可能在人體溶出被吸收的重金屬及有害元素價(jià)態(tài)對(duì)安全性的影響；處方若含毒性藥味，應(yīng)關(guān)注其安全性和有效性，必要時(shí)制定合理的限量或含量范圍。

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（二）中間體

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中間體研究是中藥新藥質(zhì)量研究的重要內(nèi)容之一，應(yīng)結(jié)合制備工藝特點(diǎn)，研究中間體（如生藥粉、濃縮液、浸膏等）的質(zhì)量，特別是直接用于藥物制劑的中間體。根據(jù)藥品的不同特點(diǎn)，研究其理化性質(zhì)、化學(xué)成份、生物活性等以及與安全性、有效性相關(guān)的影響因素。

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1.理化性質(zhì)

?理化性質(zhì)研究對(duì)于中間體的質(zhì)量控制、后續(xù)的制劑研究等具有重要意義。對(duì)于化學(xué)成份復(fù)雜、有效成份不明確的中藥復(fù)方制劑，應(yīng)關(guān)注中間體整體理化性質(zhì)研究。

對(duì)于液體和半固體，應(yīng)根據(jù)后續(xù)制劑的需要和藥用物質(zhì)組成研究情況，從性狀、相對(duì)密度、pH?值、澄明度、流動(dòng)性、總固體等質(zhì)量信息中確定影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

對(duì)于直接入藥的生藥粉，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其粒度、粒徑分布及混合均勻度等。

?對(duì)于浸膏粉，應(yīng)對(duì)流動(dòng)性、堆密度、溶解性、吸濕性等進(jìn)行研究，根據(jù)藥物本身的性質(zhì)和后續(xù)制劑的要求，確定其關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

2.化學(xué)成份

?中藥的化學(xué)成份復(fù)雜多樣，應(yīng)根據(jù)中藥新藥的特點(diǎn)，進(jìn)行有重點(diǎn)的系統(tǒng)化學(xué)成份研究。

?2.1 復(fù)方制劑

?復(fù)方制劑的質(zhì)量研究應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合功能主治、既往使用情況開展系統(tǒng)的化學(xué)成份研究。應(yīng)重視處方藥味化學(xué)成份文獻(xiàn)研究，了解各種成份的化學(xué)類別、結(jié)構(gòu)、含量以及分析測定方法等。

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重點(diǎn)關(guān)注與中藥安全性、有效性相關(guān)的化學(xué)成份，關(guān)注處方中君藥、貴細(xì)藥、毒劇藥或用量較大藥味的化學(xué)成份。

對(duì)確定的工藝所得的藥用物質(zhì)進(jìn)行有針對(duì)性的研究，識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

?2.2?從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑

由于此類提取物在制備過程中富集了與藥效有關(guān)的化學(xué)成份，應(yīng)重點(diǎn)系統(tǒng)研究提取物的組成、化學(xué)成份含量等，并通過單體成份含量、大類成份含量及指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。

還應(yīng)對(duì)提取物中其他成份的種類等進(jìn)行研究，以保證提取物藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的穩(wěn)定均一。

?3.與安全性有關(guān)的因素

?3.1?內(nèi)源性毒性成份

處方中若含有毒性藥味時(shí)，應(yīng)結(jié)合毒理學(xué)研究結(jié)果分析內(nèi)源性毒性情況，同時(shí)還應(yīng)關(guān)注含有與已發(fā)現(xiàn)的毒性成份化學(xué)結(jié)構(gòu)類似成份的藥味，以及與已知毒性藥味相同科屬的藥味。

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對(duì)于含毒性成份明確的藥味時(shí)，應(yīng)建立毒性成份的限量檢查方法，明確安全限量或規(guī)定不得檢出；若毒性成份又是有效成份時(shí)，則應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和安全性、有效性研究結(jié)果制定毒性成份的含量范圍（上下限）。

?對(duì)于含毒性明確但毒性成份尚不明確的藥味時(shí)，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥理論和臨床傳統(tǒng)使用方法，研究確定其安全劑量范圍，或開展毒性成份的確定性研究和藥用物質(zhì)毒理的深入研究，加強(qiáng)質(zhì)量控制。

?3.2?外源性污染物

?外源性污染物主要包括由藥材/飲片中引入的農(nóng)藥殘留（包括植物生長調(diào)節(jié)劑及其降解物）、重金屬及有害元素、真菌毒素、二氧化硫等，還包括提取加工過程中引入的有機(jī)溶劑殘留、樹脂殘留等以及貯藏過程中（如適用）滋生的微生物。此外，還應(yīng)關(guān)注可能來自設(shè)備及其組件的污染。

通過系統(tǒng)研究和分析中間體中所含外源性污染物的情況，對(duì)于可能由藥材/飲片中引入農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素、真菌毒素的，應(yīng)分析其在中間體中的保留情況，研究建立必要的檢查方法。

若提取加工過程中有使用樹脂及/或有機(jī)溶劑時(shí)，應(yīng)研究分析其在中間體中的殘留或富集情況，評(píng)估安全性風(fēng)險(xiǎn)，并制定合理的控制方法。

?4.生物活性

?鼓勵(lì)開展探索中藥新藥的生物活性測定研究。建議結(jié)合藥理學(xué)或毒理學(xué)研究結(jié)果，建立生物活性測定方法以作為常規(guī)物理化學(xué)方法的替代或補(bǔ)充，提高中藥新藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)與功能主治（適應(yīng)癥）、安全性的關(guān)聯(lián)性。

（三）制劑

?應(yīng)根據(jù)中藥新藥特點(diǎn)，在藥材/飲片、中間體、制劑生產(chǎn)過程以及穩(wěn)定性等研究基礎(chǔ)上，結(jié)合藥用物質(zhì)基礎(chǔ)研究、安全性和有效性研究結(jié)果，開展制劑質(zhì)量研究，重點(diǎn)關(guān)注以下方面：

?1.劑型

?劑型是影響中藥新藥質(zhì)量的重要因素之一。中藥新藥一般基于臨床使用需求，綜合考慮藥物處方組成、藥用物質(zhì)的理化性質(zhì)、不同劑型的載藥量、臨床用藥劑量、患者的順應(yīng)性等因素選擇給藥途徑并確定劑型。

?中藥新藥應(yīng)根據(jù)不同劑型特點(diǎn)和要求，研究建立相應(yīng)的質(zhì)量控制項(xiàng)目以表征所選劑型的特點(diǎn)。不同類型制劑一般要求可參照《中國藥典》制劑通則的規(guī)定設(shè)定關(guān)鍵控制指標(biāo)，如口服固體制劑的崩解時(shí)限、栓劑的融變時(shí)限等。

2.制劑處方、成型工藝

?制劑處方的確定應(yīng)參考中間體的理化性質(zhì)、化學(xué)成份和生物活性的研究結(jié)果，還應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)綜合考慮中間體的性質(zhì)、所選輔料的作用及原輔料間的相互作用，研究成型工藝過程對(duì)藥用物質(zhì)的影響和質(zhì)量控制方法。

?應(yīng)關(guān)注藥用物質(zhì)在制劑過程中受到溶劑、輔料以及各種加工條件的影響，特別是有效成份、易揮發(fā)性成份、熱敏性成份、其他不穩(wěn)定成份在干燥、滅菌過程中由于溫度過高或受熱時(shí)間過長造成的成份損失等質(zhì)量影響。

?應(yīng)參考藥用物質(zhì)穩(wěn)定性情況，確定制劑工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制目標(biāo)，以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定。

?3.微生物控制

?藥材/飲片及其制劑過程中可能會(huì)產(chǎn)生微生物污染（包括初級(jí)污染、次級(jí)污染），應(yīng)結(jié)合處方藥味、加工或工藝特點(diǎn)、給藥途徑、藥品特性等情況綜合考慮，研究采取適當(dāng)?shù)奈⑸锟刂拼胧┗虿捎眠m當(dāng)?shù)娜コ⑸锏姆椒ǎㄈ鐭釅禾幚?、瞬時(shí)高溫等）。去除微生物的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并保證其對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)無明顯影響。

?對(duì)于制劑必須進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，其微生物限度取決于劑型和給藥途徑。微生物限度檢查應(yīng)符合《中國藥典》的相關(guān)規(guī)定。

?4.其他

對(duì)從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物新藥，建議根據(jù)劑型的要求開展溶出度研究，建立相應(yīng)的溶出度檢查方法；鼓勵(lì)對(duì)其他類型創(chuàng)新藥物根據(jù)自身的特點(diǎn)開展相關(guān)研究。對(duì)于在制劑中含量較少或在制劑處方中占比較少的藥用物質(zhì)，應(yīng)關(guān)注其含量均勻度，并進(jìn)行相關(guān)研究及驗(yàn)證。

?（四）質(zhì)量研究的關(guān)聯(lián)性

?1.與安全性、有效性的關(guān)聯(lián)性中藥新藥的質(zhì)量研究應(yīng)以保證藥品的安全性和有效性為目的，選擇針對(duì)性的研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，表征中藥新藥的質(zhì)量特征。

?2.與工藝研究的關(guān)聯(lián)性

?不同制備工藝獲得的藥用物質(zhì)及其性質(zhì)不同，直接影響藥品的安全性和有效性。質(zhì)量研究應(yīng)貫穿于工藝研究及生產(chǎn)質(zhì)量控制的全過程，確保生產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品。

?3.與穩(wěn)定性研究的關(guān)聯(lián)性

?穩(wěn)定性研究也是質(zhì)量研究的重要內(nèi)容。穩(wěn)定性研究的考察指標(biāo)應(yīng)能反映藥品內(nèi)在質(zhì)量變化、反映質(zhì)量研究的結(jié)果。

?質(zhì)量研究應(yīng)關(guān)注制劑中揮發(fā)性、熱敏性、易氧化等不穩(wěn)定成份、有效成份的變化，特別應(yīng)關(guān)注毒性成份的變化。應(yīng)關(guān)注生藥粉入藥、有發(fā)酵過程等污染風(fēng)險(xiǎn)較高的藥材/飲片及其制劑貯藏期間真菌毒素等污染的變化并進(jìn)行控制。

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